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编者按：
受限于肝脏独特的免疫环境，肝转移患者普遍难以从免疫治疗中获益。本文从机制到临床，系统梳理了肝脏免疫耐受如何削弱免疫治疗疗效，并以RELIGHT研究为基础展示了PD-L1/TGF-βRII双抗瑞拉芙普α注射液（SHR-1701）给胃癌肝转移患者带来的切实生存获益。二代免疫策略从多维度改善肿瘤微环境，打破传统免疫治疗困境，是未来胃癌肝转移治疗的重要方向。
胃癌是我国高发且高致死性的癌种，肝脏是其最常见的远端转移部位之一，约三分之一的晚期胃癌患者合并肝转移。不可切除的胃癌肝转移（GCLM）患者预后普遍较差，患者生存期显著短于其他转移。即使近年来免疫治疗已经大幅度改变了胃癌的治疗格局，但免疫治疗却对胃癌肝转移患者疗效有限。
肝脏是人体免疫耐受器官之一，其微环境具有显著的免疫抑制特征，肝脏的独特环境成为了限制免疫治疗的关键屏障。如何突破肝脏免疫治疗低应答的困境，提升这部分患者的治疗获益，是临床亟待解决的难题。
在RELIGHT研究中（又名SHR-1701-III-307研究），PD-L1/TGF-βRII双特异性抗体融合蛋白瑞拉芙普α注射液（研发代号：SHR-1701）表现出了对胃癌肝转移患者的独特优势，生存获益与ITT人群相近，体现其可能突破肝转移免疫耐受限制的潜力。本文将系统阐述肝脏免疫微环境如何导致免疫治疗低应答，并探讨二代免疫策略如何攻破这一难题。
肝脏的独特免疫环境限制了免疫治疗效果
胃癌是我国疾病负担最重的癌种之一，2022年中国胃癌新发病例为35.87万，死亡病例为26.04万，占全球总数的约40%[1]。我国胃癌患者中晚期患者占比高，Ⅲ期和Ⅳ期患者占比可达16.28%和26.16%；肝脏是胃癌转移最常见的靶器官，胃癌肝转移在转移性胃癌中占比32.3%[2]。
胃癌肝转移预后较差，生存预后显著低于其他非肝转移患者。免疫治疗也难以应对胃癌肝转移，临床研究结果显示，免疫治疗单药未能改善胃癌肝转移患者的预后，相较化疗或靶向治疗无PFS获益[3]。
其实这也并不是仅限胃癌的困境，既往研究显示，肝转移是胃癌、肺癌、结直肠癌、黑色素瘤等多种实体瘤中免疫治疗效果不佳的共同不良预后因素[4]，而这要归因于肝脏的独特环境。
肝脏长期暴露于肠源抗原，其免疫系统倾向于维持耐受状态，以避免过度炎症反应。肝窦内皮细胞（LSEC）和Kupffer细胞在抗原呈递过程中表达低水平共刺激分子，促进T细胞失能或向Treg分化；肝脏富集的MDSC、Treg等抑制性免疫功能细胞亚群，则进一步强化了免疫抑制环境。[5]
有研究发现，肝转移灶会虹吸循环中激活的CD8⁺ T细胞、诱导其凋亡。临床研究数据也显示，肝转移患者外周T细胞数量减少、多样性和功能减退。[6]
肝转移灶会虹吸并消除抗原特异性CD8⁺ T细胞，导致免疫抑制[6]
此外，肝脏产生的-β（TGF-β）等可溶性细胞因子也是不可忽视的重要因素。在肿瘤的发生发展中，TGF-β可通过促进上皮间质转化（EMT）、血管生成、转移及免疫逃逸等机制，促进肿瘤进展[7]。
在肝脏环境中，TGF-β同样抑制T细胞增殖和活化，促进效应T细胞向Treg转化，并通过其他一系列复杂的免疫细胞互作网络构筑了免疫抑制环境。，就发现了TGF-β在肝转移灶中损害抗肿瘤免疫的新机制，TGF-β不仅直接阻止T细胞浸润肿瘤，还能诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAM）抑制T细胞增殖，足见TGF-β在肝脏的免疫抑制环境中扮演重要角色[9]。
TGF-β在肝脏肿瘤中有复杂的免疫抑制作用[9]
TGF-β是肝脏免疫抑制环境的关键，反之，TGF-β也可以成为突破胃癌肝转移治疗困境的突破口。
解决胃癌肝转移困境的曙光
胃癌肝转移目前尚无特定治疗方案，各大指南普遍推荐常规免疫治疗联合化疗/靶向治疗。但如前所述，肝脏的特殊免疫环境限制了免疫治疗对胃癌肝转移患者的疗效，临床研究数据显示，免疫治疗单药难以改善胃癌肝转移患者的生存。
二代免疫的出现，为突破胃癌肝转移困境提供了更好的选择。瑞拉芙普α注射液同时抑制PD-L1和TGF-β，双重激活、协同增效，能更好地促进CD8⁺ T细胞增殖和激活，提升抗肿瘤活性。
RELIGHT临床试验结果显示，被视为难治性人群的胃癌肝转移患者生存获益与ITT人群相当。2025 ESMO IO上公布的分析结果显示，胃癌肝转移患者mOS显著提升（16.8 vs 10.3个月，HR 0.46），患者死亡风险降低54%；ITT人群mOS改善幅度相近（15.8 vs 11.2个月，HR 0.66），患者死亡风险降低34%[10]。
2025年ESMO IO大会公布的一项网状Meta分析数据显示，针对胃癌肝转移，在8种HER2阴性晚期GC/GEJC一线治疗方案中，瑞拉芙普α注射液联合化疗表现出了更佳生存获益趋势，可作为HER2阴性晚期GC/GEJC肝转移患者的首选治疗方案[11]。
在胃癌肝转移患者中，瑞拉芙普α注射液（SHR-1701）联合化疗较其他方案具有更佳生存获益趋势
根据2025 ASCO GI发布的最新数据，替雷利珠单抗联合化疗治疗胃癌肝转移患者，mOS仅延长1个月（13.9 vs 12.9个月，HR 0.77）[12]，相较之下瑞拉芙普α注射液联合化疗mOS获益可达6.5个月（16.8 vs 10.3个月，HR 0.46）。这两项研究虽非头对头比较，但也足见二代免疫在胃癌肝转移患者中的优势。
在胃癌肝转移患者中，替雷利珠单抗联合化疗（下）和瑞拉芙普α注射液（SHR-1701）联合化疗（上）的OS改善趋势
考虑到胃癌肝转移患者长期用药易出现肝功能障碍影响预后，药物安全性显得尤为重要。瑞拉芙普α注射液整体安全性良好，不良反应与安慰剂相当（≥3级TRAE发生率59.0% vs 62.6%）仅增加3.6%，并表现出了潜在的骨髓保护作用，治疗组较对照组血小板计数降低患者减少9%，中性粒细胞计数降低患者减少10%，白细胞计数降低患者减少11%。
小结
胃癌肝转移是我国胃癌治疗中最具挑战性的临床难题之一，肝脏独特的免疫耐受微环境使得传统免疫治疗难以发挥应有疗效。肝脏长期暴露于肠源抗原并形成的耐受性生态、肝转移灶对CD8⁺ T细胞的耗竭效应、以及TGF‑β主导的多层级免疫抑制网络，共同构成了限制免疫检查点抑制剂疗效的核心屏障。
作为驱动肝脏免疫抑制的关键因子，TGF‑β成为突破胃癌肝转移免疫治疗困境的重要靶点。瑞拉芙普α注射液通过同时阻断PD‑L1与TGF‑β信号，实现双通路解除免疫抑制，RELIGHT研究对胃癌肝转移这一免疫难治人群展现出与ITT人群相当的生存获益，并在多项分析中呈现出优于其他一线治疗方案的OS改善。
这些证据提示，二代免疫策略有望重塑胃癌肝转移的治疗格局，为长期被免疫治疗忽视的胃癌肝转移患者带来新的生存希望。随着更多机制研究与临床证据的积累，靶向TGF‑β的联合免疫策略或将成为胃癌肝转移治疗的重要方向。
参考文献：
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TG - 肿瘤-胃肠食管SHR-1701: PD-L1/TGF-βRII - 1447 - 2028-11
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